La metástasis, responsable de la mayoría de muertes en pacientes con cáncer, es el proceso mediante el cual las células cancerosas se separan del tumor original y forman un tumor nuevo en otros órganos o tejidos del cuerpo. Aunque en un principio algunos tipos de carcinoma tienen una capacidad muy limitada para invadir el tejido que los rodea, acaban encontrando el mecanismo para conseguirlo, incrementando así la agresividad del cáncer.
Un equipo de investigadores, liderado por Xavier Trepat, jefe de grupo del CIBER-BBN en el IBEC y profesor de investigación ICREA, ha identificado un mecanismo mediante el cual las células cancerosas consiguen escapar del tumor para promover la metástasis. El estudio, que se ha publicado hoy como portada de la prestigiosa revista Nature Cell Biology, y que ha recibido el impulso de la Obra Social “La Caixa”, revela que las células tumorales pueden reprogramar a sus vecinas sanas para que estas las arrastren más allá del tumor hacia otros tejidos sanos.
Fibroblastos al servicio de la invasión tumoral
Las víctimas del secuestro son los fibroblastos, un tipo de célula que se encarga de la síntesis y organización de la matriz extracelular. “Los fibroblastos son profesionales del mantenimiento de los tejidos sanos y son capaces de crear túneles en los tejidos y desplazarse a través de ellos. Utilizan esta capacidad para restaurar los tejidos cuando sufrimos una herida”, afirma Anna Labernadie, investigadora Juan de la Cierva en el IBEC y primera autora del estudio.
Los investigadores han descubierto que las células cancerosas utilizan la movilidad de los fibroblastos para escaparse de los tumores y desplazarse por los tejidos. El entorno del tumor, o estroma, modifica a estos fibroblastos y los utiliza para la invasión. A partir de este momento, los fibroblastos se dedican a abrir paso a las células cancerosas, trazando caminos a través de la matriz extracelular que rodea el tumor.
Aunque esta interacción tumor-huésped ya se había descrito anteriormente, los investigadores han demostrado que los fibroblastos no solo crean túneles más allá del estroma, sino que ejercen fuerzas físicas para arrastrar a las células de cáncer a través de estos túneles, promoviendo la invasión directa de tejido sano. “Es parecido a un tren circulando por un túnel: los fibroblastos son las locomotoras y las células cancerosas los vagones”, comenta Labernadie. Mediante las medidas de fuerza, que se han tomado con técnicas desarrolladas y patentadas por el grupo del IBEC, los investigadores han mostrado por primera vez como los fibroblastos arrastran a las células de cáncer fuera del tumor para promover la metástasis.
La unión hace la fuerza
El principal reto del estudio fue identificar el mecanismo por el cual les células cancerosas se adhieren a los fibroblastos para moverse conjuntamente. Se trata de una interacción biofísica entre dos proteínas distintas, una localizada en la superficie de las células cancerosas, la E-caderina, y otra expresada en la superficie de los fibroblastos, la N-caderina. “Estas proteínas son ganchos de escala nanométrica que permiten unir las células entre ellas. Hasta el momento se sabía muy poco sobre esta interacción, de hecho, no se le conoce ninguna utilidad fisiológica”, afirma Trepat.
Pese a la distinta naturaleza de ambas proteínas, el estudio revela que las uniones entre células de cáncer y fibroblastos son igual de eficientes que las que se observan entre las células de cáncer, poniendo de relieve que esta interacción atípica es mucho más efectiva de lo que se pensaba. “No es la primera vez que se observa una unión funcional entre dos tipos celulares distintos, pero nos ha sorprendido la gran eficiencia de estas uniones heterotípicas como transmisoras de fuerza para la invasión del cáncer”, comenta Trepat, también investigador de la Facultat de Medicina de la Universitat de Barcelona.
Del laboratorio a la aplicación clínica
Los investigadores han utilizado células y tejidos obtenidos de pacientes con cáncer de piel y de pulmón. “Hemos identificado este mecanismo en tumores muy diferentes, lo cual nos hace pensar que puede ser general”, subraya Trepat. “Dado el mal pronóstico que tienen los enfermos de cáncer que sufren metástasis, identificar los mecanismos que promueven el avance del tumor nos puede ayudar a encontrar maneras para frenarlo”.
El hecho de que la interacción identificada en el estudio sea específica del cáncer la convierte en una diana terapéutica muy atractiva. El grupo que dirige Trepat ya ha creado una alianza con la farmacéutica Ferrer y la biotec Mind the Byte para diseñar inhibidores de esta interacción. “El problema de muchas terapias contra el cáncer es que no solo eliminan las células tumorales, sino también las sanas. Estamos trabajando en el desarrollo de moléculas que inhibirían la progresión del tumor sin afectar el comportamiento fisiológico de las otras células”, comenta Trepat.
Esta investigación ha sido desarrollada en el grupo ‘Integrative cell and tissue dynamics’ liderado por Xavier Trepat en colaboración con el grupo de Erik Sahai en el Francis Crick Institute de Londres. El proyecto ha recibido financiación de diversas fuentes, incluyendo el MEIC (anteriormente MINECO), la Generalitat de Catalunya, el European Research Council, la Obra Social “La Caixa”, las acciones Marie-Curie, la beca EMBO, el programa FP7, la Fundació la Marató de TV3 y la beca AXA research.
Artículo de referencia: Anna Labernadie, Takuya Kato, Agustí Brugués, Xavier Serra-Picamal, Stefanie Derzsi, Esther Arwert, Anne Weston, Victor González-Tarragó, Alberto Elosegui-Artola, Lorenzo Albertazzi, Jordi Alcaraz, Pere Roca-Cusachs, Erik Sahai, Xavier Trepat (2017). A mechanically active heterotypic E-cadherin/N-cadherin adhesion enables fibroblasts to drive cancer cell invasion. Nature Cell Biology, pub ahead of print
