Después de tratar un tumor con quimioterapia y radioterapia, se pueden originar unas células conocidas como senescentes. Son células que no se dividen, están involucradas en el proceso de envejecimiento y son resistentes a la muerte celular, pero todavía son metabólicamente activas en el cuerpo humano. Además, cuando se acumulan, pueden poner en riesgo la recuperación de los pacientes. Ahora, una investigación liderada por la Universidad de Barcelona y el CIBER describe por primera vez un mecanismo molecular que podría impulsar el diseño de estrategias para eliminar las células senescentes en los pacientes oncológicos.
El trabajo, publicado en la revista Cell Death and Differentiation del grupo Nature, está dirigido por el profesor Joan Montero, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, y tiene como primera autora a la investigadora Clara Alcon. La investigación se basa en el estudio de células senescentes humanas en un modelo tumoral concreto -el melanoma, que afecta a unas células de la piel conocidas como melanocitos- y más concretamente, en los melanocitos expuestos a quimioterapia o radiación.
Las células senescentes pueden originarse por diversos mecanismos, «por ejemplo, por la exposición a la quimioterapia y radioterapia para tratar un tumor, así como por la acumulación de daño celular debida al envejecimiento», detalla el profesor de la UB Joan Montero, exmiembro del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) e investigador del área de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina del CIBER (CIBER-BBN).
"Durante el tratamiento oncológico, aparte de la eliminación de las células tumorales, las células senescentes generadas por la quimioterapia o la radioterapia pueden sobrevivir y regenerar de nuevo el tumor o causar el envejecimiento prematuro de los pacientes", indica el investigador.
Comprender los mecanismos de supervivencia de las células senescentes ayudará a abrir nuevos enfoques terapéuticos en el campo de la lucha contra el cáncer. Para encontrar respuestas, el equipo ha trabajado con múltiples líneas celulares de melanoma, marcadores moleculares y terapias oncológicas para descifrar el decisivo papel de las proteínas de la familia BCL-2 en la supervivencia de las células senescentes. Esta familia de proteínas es clave en la regulación de la muerte celular, y está integrada por diferentes proteínas con funciones diferentes: pueden promover la muerte celular o inhibirla.
"La mayoría de terapias oncológicas utilizadas para combatir el cáncer activan el proceso de la apoptosis -un tipo de muerte celular programada- que está controlada por la familia de las proteínas BCL-2", explica la investigadora y coautora de correspondencia Clara Alcon, del Departamento de Biomedicina de la UB. "Por eso, su actividad y regulación es decisiva porque las células tumorales respondan o no a una determinada terapia. Cuando un tumor resulta resistente a un tratamiento, la causa puede ser una mayor actividad de proteínas anti-apoptóticas de esta familia que bloquean el proceso de muerte celular".
En la metodología de estudio, se ha empleado con éxito la técnica de BH3 profiling (desarrollada en el laboratorio del profesor Anthony G. Letai en el Dana-Farber Cancer Institute /Harvard Medical School) que el equipo utiliza para facilitar la medicina de precisión en la lucha contra el cáncer. Como resultado más destacado, el equipo encontró cambios de expresión diferenciales que siempre conducían a una adaptación pro-supervivencia de las células senescentes mediada por BCL-xL, una proteína anti-apoptótica que impide el proceso de muerte celular.
"Cuando analizamos potenciales estrategias terapéuticas, observamos una actividad senolítica (es decir, capaz de eliminar células senescentes) al inhibir de forma concreta BCL-xL a través de los compuestos como A-1331852, navitoclax o la estrategia PROTAC (quimera dirigida a la proteólisis) contra BCL-xL DT2216".
"A nivel de mecanismo, descubrimos que los niveles de la proteína HRK -una proteína reguladora que inhibe BCL-xL- se reducía cuando se inducía la senescencia, y como resultado, daba lugar a una mayor disponibilidad de BCL-xL", comentan los expertos.
"Así pues, cuando se reducen los niveles de la proteína HRK, BCL-xL queda libre para activar su función de supervivencia, uniéndose a la proteína pro-apoptótica BAK y frenando así el proceso de muerte celular", añaden. "Además, también identificamos una mayor unión de BCL-xL y BAK que prevenía la permeabilización mitocondrial y la apoptosis".
"Esta es la primera vez que se describe la base molecular que explica la adaptación antiapoptótica de BCL-xL en la senescencia. Este descubrimiento abre el camino para el desarrollo de nuevas terapias que eviten la regulación a la baja de la proteína HRK o bien que desplacen la unión de BCL-xL a BAK para ser utilizadas como senolíticos", indica el equipo.
El equipo tiene previsto impulsar nuevas investigaciones para comprobar si estos procesos moleculares se pueden replicar en otros tipos de tumores como el cáncer de pulmón. "Queremos evaluar si este mecanismo molecular que ahora describimos está también presente en otros tipos tumorales, y si está mediado por la interacción de las mismas u otras proteínas de la familia BCL-2. En paralelo, también queremos cubrir nuevas investigaciones para analizar el papel de la familia BCL-2 en el proceso de envejecimiento de distintos órganos y tejidos", concluyen Joan Montero y Clara Alcon.
Artículo de referencia:
Alcon, Clara; Kovatcheva, Marta et al. HRK downregulation and augmented BCL-xL binding to BAK confer apoptotic protection to therapy-induced senescent melanoma cells. Cell Death and Differentiation, diciembre de 2024. DOI: 10.1038/s41418-024-01417-z
