El Programa de Investigación en Fisiopatología Intestinal incluye un grupo enfermedades digestivas de gran prevalencia e impacto en la salud y la calidad de vida de la población general. La investigación que desarrolla se integra en 3 grandes líneas: Patología Esófago-gastroduodenal, Enfermedad Inflamatoria Intestinal, y Neuro-gastroenterología y trastornos funcionales digestivos. El objetivo es mejorar el conocimiento sobre la fisiopatología, diagnóstico, epidemiología, prevención y tratamiento de estas enfermedades mediante la investigación cooperativa y multidisciplinar.
“Son necesarios estudios epidemiológicos que describan de forma precisa la magnitud del problema que supone la infección por Helicobacter Pylori”
-¿Qué resultados está arrojando la investigación en el marco de este Programa?
-Los avances y resultados se producen en todas las áreas de investigación del mismo. Se están materializando en forma de publicaciones científicas, de nuevos proyectos de investigación que se fundamentan en estos resultados para proponer nuevas hipótesis para seguir avanzando y, finalmente, también en protocolos y guías de práctica clínica que permiten aplicar directamente este nuevo conocimiento al diagnóstico y al tratamiento de nuestros pacientes.
-La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) afecta a un 15% de los españoles, ¿hacia dónde se dirige la investigación?
-Efectivamente, la ERGE es probablemente la enfermedad digestiva más prevalente en nuestro medio. La investigación se dirige, por un lado, a facilitar un diagnóstico lo más precoz posible y a la aplicación de las medidas terapéuticas actuales. Por otro lado, se debe frenar su progresión conociendo mejor los mecanismos involucrados en su desarrollo para poder implementar las medidas diagnósticas y terapéuticas apropiadas a cada fase evolutiva. La progresión desde las formas no erosivas de ERGE a esofagitis, metaplasia intestinal o esófago de Barrett sin displasia, displasia de bajo grado, displasia de alto grado o carcinoma, es una secuencia conocida, pero llena de retos e incógnitas desde el punto de vista fisiopatológico, diagnóstico, terapéutico y de prevención.
-La prevalencia de infección por Helicobacter pylori es aproximadamente del 50% de la población, ¿cuáles son las prioridades de la investigación en este campo?
-En primer lugar, la constatación de que la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) constituye una de las causas más importantes de gastritis crónica, úlcera gastroduodenal y cáncer gástrico mediante el desarrollo de estudios epidemiológicos en nuestro medio que describan de forma precisa la magnitud del problema. Nos interesa la prevalencia, la virulencia, la resistencia y los patrones de transmisión familiar de H. pylori. Los grupos del CIBER continúan trabajando en la mejora de los rendimientos diagnósticos y se están preparando varios proyectos de evaluación de kits diagnósticos. Finalmente, las actuales modalidades terapéuticas de erradicación de la enfermedad están perdiendo eficacia como consecuencia del desarrollo de resistencias a los agentes más utilizados. Todo ello ha conducido a la búsqueda de nuevas estrategias farmacológicas que mejoren la eficacia del tratamiento erradicador.
-Otra de sus líneas de trabajo se centra en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal…
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es también una de las principales líneas de investigación de este programa y realmente hemos asistido a una auténtica revolución en los últimos años en el manejo clínico de estos pacientes en nuestro país, gracias en gran medida al esfuerzo de los investigadores del CIBER. La actividad investigadora de los grupos participantes en esta línea cubre tres ámbitos: la caracterización de las bases fisiopatológicas de la EII y sus complicaciones, el desarrollo de nuevas modalidades diagnósticas y, por último, la optimización del uso de los recursos terapéuticos disponibles de forma equitativa para los pacientes y el desarrollo de nuevos tratamientos.
-¿Se ha avanzado en el conocimiento de determinantes genéticos y/o ambientales que pueden condicionar su desarrollo?
-Esta es una pregunta muy interesante. Sí, efectivamente creemos que la fisiopatología de la EII podría deberse a una alteración del sistema inmune que responde agresivamente frente a diversos grupos de microbios (microbiota) no patógenos que colonizan normalmente el intestino. Recientemente, se han identificado algunos polimorfismos genéticos (pequeños cambios en la secuencia genética del DNA de un individuo) que se asocian a un mayor riesgo de EII, lo que sugiere que algunos defectos primarios en el sistema inmune condicionan la aparición de enfermedad. Sin embargo, el comportamiento epidemiológico de las EII muestra un marcado y continuado incremento de incidencia y prevalencia en las sociedades con alto desarrollo socio-económico, lo que indica que hay factores ambientales relacionados con nuestra forma actual de vida y probablemente con la población microbiana del intestino que también influyen de forma importante en su fisiopatología y en su incidencia. Nuestra línea de investigación aplicará las nuevas tecnologías para investigar diversidad y funcionalidad (metagenómica) de la microbiota intestinal en pacientes con EII.
-¿Qué importancia tiene la mejora del diagnóstico en esta enfermedad?
-Nos interesa diagnosticar lo más precozmente a los pacientes para evitar la progresión de la enfermedad y sus complicaciones. La edad de diagnóstico de la EII se sitúa habitualmente entre los 16 y 35 años. La enfermedad compromete el desarrollo personal, familiar y social de los pacientes. Es habitual que se produzca un considerable retraso en el diagnóstico, que en nuestro medio se sitúa en unos 3,5 años tras el inicio de los síntomas. Este retraso en el diagnóstico comporta una pérdida de posibilidad de instaurar tratamientos eficaces de forma precoz que permitan modificar el curso de la enfermedad. La eficacia de los tratamientos biológicos está claramente relacionada con el tiempo de evolución de la EII, consiguiendo tasas de respuesta en el primer año de un 90%, que son en cambio sólo de un 48% a los 5 años de evolución de la enfermedad, incluso para pacientes que no han recibido previamente esta clase de fármacos. El uso adecuado de protocolos clínicos que combinen métodos endoscópicos, técnicas de imagen (como la resonancia magnética) y marcadores en heces son cruciales para conseguir el diagnóstico y tratamiento precoces y modificar el curso de la enfermedad.
-Investigan sobre la aplicación de terapia celular a pacientes con Enfermedad de Crohn, ¿estamos cerca de que ésta sea una alternativa terapéutica viable?
-En la actualidad ya disponemos de tratamientos biológicos que han revolucionado en los últimos años el tratamiento de la Enfermedad de Crohn (EC) y el pronóstico de los pacientes. Los fármacos anti-TNF han supuesto un hito en el manejo de la EC, modificando su historia natural, y el esfuerzo debe centrarse en el desarrollo de protocolos que los hagan asequibles a todos los pacientes que los necesiten. El potencial riesgo de efectos adversos del tratamiento de estos fármacos, junto con su elevado coste, hace necesario el desarrollo de estrategias que permitan seleccionar a los pacientes que van a responder al tratamiento, así como el manejo óptimo ante la pérdida de eficacia que se produce en algunos casos.
La terapia celular se encuentra en una fase previa, todavía en experimentación y sólo accesible a pacientes muy concretos en el marco de ensayos clínicos muy estrictos. El trasplante de células madre ha demostrado ser eficaz para la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica en casos de EC grave refractaria. Sin embargo, éste es un tratamiento no exento de posibles complicaciones, por lo que debe ser considerado sólo en pacientes seleccionados y debe realizarse en centros con experiencia. La toxicidad asociada al trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos ha empujado a grupos del CIBER a buscar alternativas terapéuticas menos tóxicas y, en este sentido, el tratamiento con células dendríticas autólogas tolerogénicas puede ofrecer la posibilidad de modulación de la respuesta inmune alterada en la EC. Todos estos estudios se encuentran todavía en una fase pre-clínica y ya disponemos de resultados esperanzadores que sugieren un claro papel terapéutico a medio plazo.
-¿Puede incluirse a la enfermedad celiaca entre las enfermedades inflamatorias intestinales?
-La enfermedad celiaca constituye una forma de inflamación intestinal con una respuesta inmunológica bastante bien caracterizada frente a una proteína contenida en el gluten de la dieta. Uno de nuestros grupos CIBER está particularmente especializado en este área y ha contribuido significativamente al conocimiento progresivo de todo el espectro de gravedad clínico e histológico, y ha permitido saber que las formas histológicamente leves con estructura vellositaria preservada pueden ser clínicamente tan sintomáticas como la enfermedad celiaca con atrofia. La mayor parte de estos pacientes quedan sin diagnosticar porque los métodos serológicos de diagnóstico suelen ser negativos en estos casos y la lesión histológica no es específica de esta entidad. En la actualidad se están desarrollando estudios de investigación que permitirán diagnosticar mejor la enfermedad, mejorar el cumplimiento de la dieta sin gluten y conocer la historia natural de la enfermedad e identificar marcadores genéticos celulares y moleculares relacionados con la respuesta terapéutica y la aparición de tolerancia.
-La Disfagia Orofaríngea (DO) afecta a la mitad de los pacientes que han sufrido un ictus y ancianos, y está asociada a una elevada morbimortalidad por complicaciones nutricionales o respiratorias, ¿cuáles son los aspectos más urgentes para la investigación y los resultados más destacados en este campo?
La disfagia post-ictus o asociada al envejecimiento son dos temas de particular interés en general para el CIBER y en particular para mi grupo –de hecho, como sabe, en estos momentos ocupo el cargo de Presidente de la European Society for Swallowing Disorders– debido a que su elevadísima prevalencia los convierte en un auténtico problema de salud.
En los últimos años hemos asistido a una auténtica revolución en este área con tres elementos básicos: en primer lugar, la mejor comprensión de la historia natural de la DO en diferentes fenotipos de pacientes y su papel determinante en el pronóstico de los mismos; en segundo lugar, el desarrollo de estudios mediante técnicas neurofisiológicas que nos han ayudado a entender cómo diferentes elementos del cerebro controlan la deglución y cómo estos elementos se alteran como consecuencia de un ictus, una enfermedad neurodegenerativa o el envejecimiento; y, en tercero, el desarrollo de nuevos tratamientos para estos pacientes que nos han permitido cambiar el paradigma de su manejo desde la compensación a la recuperación de la función deglutoria mediante técnicas de neurorehabilitación (estimulación cerebral no invasiva) que ofrecen resultados espectaculares.
-Trabajan también sobre el origen de los mecanismos de distensión intestinal…
–Sí, uno de nuestros grupos del CIBER es reconocido a nivel mundial en este tema. Hay que recordar que los trastornos funcionales digestivos son el motivo de consulta más frecuente en el área de gastroenterología y que, para la mayoría de ellos, no se dispone todavía de un tratamiento específico, lo que hace todavía más valiosa la investigación en esta área.
La distensión abdominal es un síntoma frecuente en estos pacientes con trastornos funcionales. Se ha desarrollado una metodología para el estudio de los mecanismos fisiopatológicos en estos pacientes, que se ha aplicado al estudio de la actividad muscular de la pared abdominal y del diafragma, combinando técnicas de imagen con electromiografía. La tecnología desarrollada se basa en el análisis morfovolumétrico de la cavidad toraco-abdominal en imágenes obtenidas mediante tomografía axial computerizada (TAC). Esta técnica proporciona una sensibilidad apropiada, pero conlleva irradiación, por lo que se está desarrollando junto con la Universitat Politècnica de Cataluña un programa de análisis basado en imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN). Por otro lado, en los pacientes con síndromes funcionales digestivos, la ingesta/dieta puede estar relacionada con sus síntomas, por lo que se ha puesto en marcha una línea de trabajo sobre relación de la ingesta/dieta con el metabolismo del gas intestinal, la microbiota intestinal y la percepción de sensaciones digestivas.
