Investigadores del grupo del CIBERFES que lidera Adolfo Díez en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y de la U720 CIBERER que lideran Daniel Grinberg y Susana Balcells en la Universidad de Barcelona han colaborado en un trabajo que ha descubierto, por primera vez, una mutación que predispone a que el hueso sea vulnerable a los bisfosfonatos, un fármaco que se usa para la osteoporosis y, en vez de fortalecer el hueso y evitar fracturas, induce un problema crítico que hace que el fémur sea más propenso a la fractura. Este hallazgo, de gran trascendencia clínica, ha sido publicado en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine.
La osteoporosis produce fracturas que afectan hasta un 40% de las personas mayores de 50 años. Los bisfosfonatos, dada su eficacia y reducido coste, se encuentran en la primera línea de tratamiento. Sin embargo su uso se ha asociado a una fractura atípica de fémur. “A pesar de la rareza de esta complicación y de que son muchísimas más las fracturas que se evitan que las que se inducen, el temor a esta complicación ha retraído mucho la prescripción de estos fármacos, especialmente en tratamientos de larga duración”, explica el Dr. Adolf Díez, responsable de este estudio, jefe de grupo del CIBERFES, jefe de Servicio emérito de Medicina Interna del Hospital del Mar e investigador del Grupo de Investigación Musculo-esquelética del IMIM. La consecuencia es que la mayoría de personas en alto riesgo de fractura por osteoporosis (por ejemplo, las que ya han sufrido fracturas) no reciben tratamiento.
La rareza de este problema ha hecho sospechar que había una predisposición genética que hacía que algunas personas fuesen propensas a presentar fractura atípica. “La oportunidad que han ofrecido tres casos de fractura atípica en tres hermanas tratadas con bisfosfonatos durante varios años, abrió la posibilidad de investigar una base genética que, de otra forma, hubiese sido casi imposible de detectar”, afirma el Dr. Xavier Nogués, jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital del Mar y Coordinador del Grupo de Investigación Musculo-esquelética del IMIM.
Un estudio exhaustivo de su genoma, mediante la técnica conocida como whole exome sequencing (secuenciación completa del exoma), ha permitido hallar, por primera vez, una mutación común a las tres hermanas que podría explicar el por qué presentaron fractura atípica. Esta mutación daña una proteína (GGPPS) que forma parte de una cadena metabólica esencial para la salud ósea, que conocemos como vía del mevalonato. Se cree que esta mutación hace que el hueso sea vulnerable al fármaco y, en vez de fortalecerlo para evitar fracturas, lo hace más propenso a la fractura.
Tal como explican los expertos Daniel Grinberg y Susana Balcells, de la U720 CUBERER en la UB, «la mutación —que implica el cambio de un solo aminoácido— inactiva la enzima necesaria para sintetizar el geranilgeranil pirofosfato (o pirofosfato de geranilgeranilo), un lípido que ancla varias proteínas citosólicas (de la superfamilia de las GTPasas) a las membranas celulares». Sin el lípido, estas proteínas quedan fuera de lugar y no pueden realizar sus funciones, que son esenciales para la supervivencia de los osteoclastos, las células responsables de reabsorber la matriz ósea.
«Los bisfosfonatos, en realidad, funcionan en esta misma dirección, porque bloquean la vía del mevalonato en una reacción previa a la que cataliza la GGPPS. Normalmente, este bloqueo conlleva el beneficio de un freno a la resorción ósea. Entendemos que, en las pacientes estudiadas, la depleción de geranilgeranil pirofosfato por partida doble habrá sido mucho más severa, y en vez de resultar en una función protectora, habrá dado lugar a una fragilidad que ha desembocado en fractura. Sin embargo, necesitamos seguir investigando para corroborar esta hipótesis», apuntan Grinberg y Balcells.
Ante este hallazgo, se necesitarán estudios más amplios para poder trasladar a la asistencia de los pacientes técnicas de análisis genético que permitan detectar quien es propenso a la fractura atípica y, por tanto, no debe recibir bisfosfonatos. Este es un primer paso para poder prescribir con confianza un tratamiento que están recibiendo millones de personas en todo el mundo. Por ello este descubrimiento fue seleccionado como el trabajo de más impacto en el principal congreso sobre enfermedades óseas del mundo, el de la American Society for Bone and Mineral Research y la publicación del trabajo en el New England Journal of Medicine.
Este estudio también ha contado con la colaboración externa de la Universidad de Oxford y el Hospital Reina Sofía de Córdoba.
GGPS1 Mutation and Atypical Femoral Fractures with Bisphosphonates. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMc1612804
