Investigadoras de la U746 CIBERER que lidera la Dra. Belén Pérez han coordinado un estudio en el que ofrecen la primera prueba de concepto de un posible tratamiento para el trastorno congénito de la glicosilación debido a la deficiencia de fosfomanomutasa 2 (PMM2-CDG). Una prometedora estructura química se presenta como un punto de partida para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para esta enfermedad rara multisistémica grave con una gran variabilidad de manifestaciones clínicas para la que no hay tratamiento. PMM2-CDG es el trastorno de la glicosilación más frecuente.
Recientes caracterizaciones de las mutaciones responsables de la enfermedad descritas en pacientes con PMM2-CDG habían hecho pensar en una estrategia terapéutica basada en chaperonas farmacológicas (PCs) para restablecer las funciones alteradas en estos pacientes como consecuencia de las mutaciones.
En este trabajo, publicado en Human Mutation, se ha realizado un cribado de 10.000 compuestos para encontrar posibles chaperonas framacológicas útiles para restaurar la actividad de la enzima fosfomanomutasa 2 (PMM2). Las autoras han identificado ocho compuestos que incrementan la estabilidad de PMM2. Cuatro de estos compuestos han funcionado como potenciales PCs que incrementan la actividad de la fosfomanomutasa en un modelo celular de la enfermedad en el que se sobreexpresaron las mutaciones de PMM2-CDG.
El análisis estructural reveló que uno de estos compuestos ofrece un excelente punto de partida para la optimización química tras superar diversos filtros de calidad farmacoquímica. De esta manera, se constituye como un punto de partida para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para esta grave enfermedad rara.
En este estudio, liderado por investigadoras de la U746 CIBERER, a su vez Centro de Investigación y Diagnóstico de Enfermedades Metabólicas hereditarias (CEDEM) de la Universidad Autónoma de Madrid y del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa-CSIC, han colaborado investigadores de la Universidad de Bergen (Noruega).
Artículo de referencia:
Pharmacological Chaperoning: A Potential Treatment for PMM2-CDG. Patricia Yuste-Checa, Sandra Brasil, Alejandra Gámez, Jarl Underhaug, Lourdes R Desviat, Magdalena Ugarte, Celia Pérez-Cerdá, Aurora Martínez and Belén Pérez. Human Mutation. DOI: 10.1002/humu.23138
