Desde hace un tiempo, el potente rol que juega el microbioma humano en el desarrollo de determinadas enfermedades ha empezado a estar en el foco de todos los expertos. En el cáncer, especialmente el cáncer colorrectal, ya hay estudios que subrayan el vínculo entre la microbiota intestinal y el cáncer colorrectal. Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), conjuntamente con otros profesionales del Campus Vall d’Hebron, el CIBER de Cáncer (CIBERONC) y la Universidad Autónoma de Barcelona, han participado en un estudio multicéntrico publicado en la revista Science y liderado desde el Dana-Farber Cancer Institute, que demuestra que la colonización de los cánceres colorrectales humanos con Fusobacterium y otras especies de su microbioma asociado se mantiene en las metástasis de este tumor al hígado –sitio de propagación metastásica más frecuente–, lo que demuestra que las bacterias del microbioma viajan con las células tumorales cuando se producen las metástasis y que colonizan también el tejido metastásico.
“Estas observaciones sugieren que estas bacterias, más allá de compañeras de viaje, pueden ser impulsoras de estas metástasis, y que intervenir sobre estas bacterias con tratamiento antimicrobiano selectivo podría ser una estrategia a tener en cuenta como complemento al tratamiento para los pacientes con cáncer colorrectal asociado al Fusobacterium”, afirma Paolo Nuciforo, investigador principal del Grupo de Oncología Molecular del VHIO y miembro del CIBERONC.
Este grupo del VHIO, en estrecha colaboración con el Servicio de Oncología Médica y Anatomía Patológica del Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH), dirigidos por los investigadores del CIBERONC: Josep Tabernero y Santiago Ramon y Cajal, respectivamente, han sido los únicos participantes españoles y europeos en este estudio y han establecido una estrecha colaboración con los cinco centros estadounidenses integrantes del trabajo. Este grupo del VHIO, liderado por el Dr. Nuciforo, ha tenido un rol crítico en él porqué ha desarrollado una nueva técnica que ha permitido establecer la localización exacta de estas bacterias y no solo detectar su presencia, uno de los grandes retos en el estudio del microbioma.
Gracias al avance de nuevas tecnologías genómicas de detección microbiana, se ha descubierto que un número creciente de microorganismos –previamente pasados por alto– juegan un papel importante en las enfermedades humanas. A día de hoy ya se sabe que existe microbiota asociada al cáncer y que influye en su desarrollo y progresión, especialmente en el caso del cáncer colorrectal. Varios estudios han demostrado que los tumores de colon y adenomas humanos tienen una alta presencia de Fusobacterium nucleatum –un patógeno emergente, anaerobio y gramnegativo, característico de la cavidad oral, ausente o con poca frecuencia detectado en otras partes del cuerpo en condiciones normales. Sin embargo, en una situación de enfermedad, Fusobacterium nucleatum es una de las especies bacterianas que con más frecuencia se encuentra fuera de la cavidad oral, y recientemente se ha relacionado está bacteria con el cáncer colorrectal y se la ha encontrado infiltrando los tejidos de estos tumores.
El aumento de los niveles tumorales de Fusobacterium nucleatum se ha correlacionado con una menor infiltración de células T, con estadio avanzado de la enfermedad, con una peor supervivencia del paciente y con características clínicas y moleculares tales como la localización anatómica del lado derecho, la mutación BRAF y la hipermutación con inestabilidad de microsatélites. La pregunta que surge es ¿Fusobacterium nucleatum es un pasajero, o un impulsor de la tumorigénesis colorrectal? En este estudio, cuando esta bacteria se ha estudiado en modelos experimentales, se cree que puede tener un papel desencadenante de tumores.
Una de las grandes limitaciones del estudio de los billones de microorganismos que componen la microbiota es su dificultad para el cultivo de muchas de ellas, y por lo tanto es necesario para su estudio recurrir a técnicas genómicas que establecen su presencia a través de la detección de su ADN o ARN. En este estudio, explica Paolo Nuciforo “investigamos el papel de Fusobacterium endógeno y su microbiota asociada en cánceres de colon humanos nativos. Para ello utilizamos cinco cohortes distintas e independientes de muestras de tumores colorrectales derivados de pacientes para la detección de Fusobacterium y microbioma a través de su ARN y/o ADN. “Es gracias a esta colaboración entre VHIO-HUVH que este estudio ha logrado, por primera vez, establecer la presencia y persistencia de Fusobacterium en las células tumorales metastásicas en el tejido hepático", observa el Dr. Santiago Ramon y Cajal. El grupo de investigadores del VHIO-HUVH establecidos en Vall d’Hebron Barcelona Campus Hospitalario, que pertenecen también a la red CIBERONC y entre los que se cuentan profesores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) establecen potentes sinergias que permiten desarrollar un papel crítico en estudios de estas características, y en este caso su colaboración ha permitido aportar gran parte de las muestras del estudio, además de datos de seguimiento y recaídas de los tumores.
Los hallazgos de estudio destacan que el microbioma dominante es muy similar en los tumores primarios y en sus metástasis hepáticas emparejadas, por lo que cobra fuerza la hipótesis de que Fusobacterium viaja con las células tumorales primarias a otras localizaciones distantes como parte de la colonización del tejido metastásico, manteniéndose estables más allá del tumor primario. “En el trabajo demostramos que la colonización de los cánceres colorrectales humanos con Fusobacterium y su microbioma asociado, incluidas las especies de Bacteroides, Selenomonas y Prevotella, se mantiene en metástasis distales, lo que demuestra la estabilidad del microbioma entre los tumores primarios metastásicos emparejados”, prosigue el Dr. Nuciforo. Además, se ha podido aislar y realizar cultivos de Fusobacterium en más del 70% de los tumores primarios y, siempre que ha sido técnicamente posible, de sus metástasis hepáticas emparejadas.
Fusobacterium puede existir en forma no invasiva (como parte del biofilm de bacterias presentes en el interior del colon que componen la microbiota) e invasiva (dentro del tumor). Según el Dr. Nuciforo: “una cuestión importante en este estudio fue determinar la localización exacta de Fusobacterium en tumores primarios y metástasis hepáticas y demostrar su asociación con las células tumorales”. Paolo Nuciforo prosigue: “para determinar la distribución espacial de Fusobacterium en cáncer colorrectal humano, desarrollamos un ensayo de hibridación in situ para detectar específicamente las moléculas de ARNm de la bacteria en el contexto tisular, y con ello pudimos demostrar por primera vez que Fusobacterium nucleatum está presente en las células tumorales metastásicas del tejido hepático”.
Conocer la distribución espacial de Fusobacterium dentro del tejido puede representar una herramienta diagnóstica importante, ya que esto determina la capacidad invasiva del Fusobacterium, hecho importante para identificar aquellos tumores que pueden beneficiarse de los tratamientos con antibióticos.
Además de todos los hallazgos realizados, este estudio va un paso más lejos y se ha probado el impacto del tratamiento con antibióticos selectivos sobre el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de colon derivados de pacientes en modelos experimentales PDX, lo que se conoce como ratones avatar. “El tratamiento de los modelos experimentales PDX con metronidazol, un antibiótico selectivo contra Fusobacterium, dio como resultado una disminución significativa en el crecimiento tumoral, lo que nos da argumentos para apuntar a la modulación del microbioma en el tratamiento del cáncer colorrectal asociado a Fusobacterium”, afirma el Dr. Nuciforo.
Sería necesario, sin duda, abordar el impacto de los antibióticos de amplio espectro sobre la microbiota intestinal sana, así como si los regímenes de quimioterapia convencionales tendrán algún impacto en el microbioma o si este modulará la respuesta a tales terapias. “Nuestros resultados apoyan un papel causal de Fusobacterium nucleatum en CRC y proporcionan una base sólida para buscar nuevos enfoques terapéuticos dirigidos contra esta bacteria y otros componentes clave del microbioma del cáncer como parte de una estrategia terapéutica de apoyo al tratamiento de este tumor”, concluye Josep Tabernero, investigador del CIBERONC, director de VHIO y coautor del estudio.
Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer
Science 23 Nov 2017:
eaal5240
DOI: 10.1126/science.aal5240
