El equipo de investigación del CIBEREHD en el Instituto de Biomedicina de la Universidad de León (Ibiomed), dirigido por los doctores José Luis Mauriz y Javier González Gallego, ha demostrado que la melatonina, principal hormona reguladora del sueño, es capaz de inducir un "suicidio" -autofagia- de las células tumorales HepG2, implicadas en los tumores de hígado. «La melatonina es capaz de inducir una autofagia temprana y transitoria, que cuando se bloquea a través de técnicas moleculares, revela un papel protector frente a la citotoxicidad ejercida por la melatonina en las células tumorales HepG2», explica José Luis Mauriz.
En este trabajo, publicado en Journal of Pineal Research, ha participado también el grupo de investigación del CIBEREHD que lidera el doctor Carlos Fernández-Checa en el Hospital Clínic de Barcelona.
El hepatocarcinoma (HCC) es el tumor de hígado más frecuente a nivel mundial y constituye la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer, con una incidencia cada vez mayor.
El estudio de las moléculas que están alteradas en las células hepáticas tumorales (hepatocitos tumorales) y la búsqueda de nuevas moléculas que sean capaces de destruir las células cancerígenas de forma específica es el principal objetivo de la investigación oncológica. «Con esta meta, el equipo del Ibiomed lleva años estudiando el efecto que tiene la melatonina sobre células HepG2 derivadas de hepatocarcinoma humano. Las primeras pruebas revelaron que la melatonina reduce la viabilidad de las células tumorales hepáticas e induce un mecanismo de muerte celular programada denominado apoptosis que conlleva la destrucción de las células tumorales», explica Mauriz.
El equipo observó que, además de esto, la melatonina es capaz de reducir la formación de vasos sanguíneos que las células tumorales generan para abastecerse de nutrientes y oxígeno «y que interrumpe también los mecanismos de invasión y migración que las células tumorales ponen en marcha para ‘escapar’ del hígado a otros órganos donde poder desarrollar un tumor secundario». El estudio ha permitido conocer que la hormona melatonina no afecta a la viabilidad de hepatocitos sanos in vitro «lo que hace aumentar su atractivo como posible tratamiento».
Para avanzar en el conocimiento del papel de la melatonina, los investigadores leoneses abordaron un nuevo proyecto para conocer el efecto de esta hormona en la autofagia en células tumorales, su relación con la apoptosis—muerte celular programada— y su modulación con unos lípidos denominados ceramidas que forman parte de la membrana celular y actúan como mensajeros regulando varios procesos relacionados con la muerte celular.
«Uno de los mecanismos celulares relacionados con el mantenimiento del equilibrio, o homeostasis celular, que últimamente está tomando mayor relevancia en el cáncer es la denominada autofagia. La autofagia consiste en la destrucción de elementos intracelulares por parte de la propia célula—algo así como su propia autodigestión—que si afecta a los elementos fundamentales puede también conducir a la muerte. No obstante, existen controversias sobre el efecto de la autogafia sobre las células tumorales».
Algunos estudios evidencian que, en algunas etapas tumorales, la autofagia puede resultar una ventaja para el tumor «puesto que la destrucción de algunos elementos intracelulares podría permitir la supervivencia de las células malignas y permitir la proliferación del tumor».
Hay varios estudios científicos que muestran cómo las células tumorales son capaces de adaptarse a situaciones extremas como la falta de oxígeno o de nutrientes, induciendo autofagia, esquivando así procesos de muerte celular. «Por el contrario, en determinadas etapas la autofagia podría bloquear el crecimiento tumoral, siempre y cuando afectase a elementos intracelulares importantes y condujese a la muerte de las células malignas».
El análisis del metabolismo de las ceramidas destapa una inducción de las enzimas relacionadas con su síntesis (ASMasa y SPT) y un incremento de los niveles de ceramidas. «La relación entre la autofagia y las ceramidas se observa al bloquear la síntesis de estos lípidos con inhibidores farmacológicos. De esta manera se comprueba que la autofagia inducida por la melatonina depende de la presencia de las ceramidas, puesto que su inhibición provoca que la autogafia esté bloqueada o sea ineficaz. Lo sorprendente es ver que dependiendo de qué ruta metabólica de síntesis de ceramidas sea afectada, el resultado sobre la viabilidad celular es totalmente diferente, poniendo de manifiesto la interconexión entre procesos de muerte y supervivencia celular».
El estudio demuestra que las síntesis de las ceramidas (lípidos grasos en la célula) están implicadas en la muerte celular inducida por la melatonina, al mismo tiempo que es necesaria para que la célula active la autofagia como mecanismo protector.
Artículo:
Ceramide metabolism regulates autophagy and apoptotic cell death induced by melatonin in liver cancer cells. Raquel Ordoñez, Anna Fernández, Néstor Prieto-Domínguez, Laura Martínez, Carmen García-Ruiz, José C. Fernández-Checa, José L. Mauriz and Javier González-Gallego. Journal of Pineal Research.
DOI: 10.1111/jpi.12249
