Josep Dalmau, jefe del nuevo grupo del CIBERER (U764) en el IDIBAPS de Barcelona, explica en esta entrevista su investigación en las encefalitis autoinmunes. En la actualidad se conocen 12 enfermedades de este tipo, 9 de las cuales han sido identificadas por su grupo, que también trabaja en el desarrollo de pruebas diagnósticas y el estudio de su fisiopatología. El Dr. Dalmau, que colabora con diversos grupos del CIBERER desde hace años, expone sus objetivos con la incorporación a nuestro Centro.
- Usted y el grupo de investigación que lidera han identificado 9 enfermedades autoinmunes del cerebro. ¿Cuál es la base fisiopatológica de estas enfermedades? ¿Y su cuadro clínico?
- En primer lugar quiero agradecerles la entrevista y su interés por nuestro trabajo. Las denominadas “encefalitis autoinmunes” son un grupo de procesos inflamatorios cerebrales que se asocian a anticuerpos contra proteínas de la superficie neuronal o receptores sinápticos. Actualmente hay 12 enfermedades que se incluirían en esta categoría. Nuestro grupo ha identificado 9 de ellas. En estas enfermedades los autoanticuerpos no sólo son importantes biomarcadores que pueden utilizarse con fines diagnósticos, sino que además tienen un efecto patogénico que varía en función del anticuerpo. La mayoría de estos anticuerpos producen la internalización del antígeno correspondiente, o en ocasiones bloquean su función sin internalizarlo, afectando a la transmisión neuronal y mecanismos de plasticidad sináptica. En algunos casos, como la encefalitis asociada a anticuerpos contra el receptor de glutamato NMDA, la fisiopatología es bastante conocida; mientras que en otras cuyo descubrimiento ha sido más reciente, los mecanismos fisiopatológicos todavía no han sido elucidados. Sabemos que algunas de estas encefalitis son iniciadas por tumores sistémicos que expresan los antígenos neuronales, o bien por infecciones víricas cerebrales como una encefalitis herpética. Sin embargo en muchos casos el “trigger” o iniciador del proceso se desconoce. Las manifestaciones clínicas son múltiples y varían según el tipo de encefalitis; muchas cursan con un rápido deterioro de la conducta y personalidad, problemas de memoria, crisis epilépticas, disminución del nivel de conciencia, movimientos anormales o alteración del sistema nervioso vegetativo.
- Una de las enfermedades con estas características que más ha estudiado es la encefalitis mediada por anticuerpos contra el receptor de glutamato NMDA, que descubrió en 2007 junto con otros investigadores. ¿Cuáles son las características de esta patología y su prevalencia? ¿Hay ya diagnósticos disponibles en la práctica clínica y propuestas terapéuticas?
- La encefalitis asociada a anticuerpos contra el receptor NMDA es la más conocida y mejor estudiada. Los anticuerpos producen una internalización de los receptores NMDA, disminuyendo la densidad de estos receptores en las sinapsis, así como las corrientes sinápticas mediadas por este receptor resultando en una alteración importante de los mecanismos de plasticidad sináptica (long-term potentiation). Todos estos efectos han sido demostrados en cultivos de neuronas y en un modelo animal en el que las alteraciones estructurales y funcionales de los receptores se correlacionan perfectamente con los síntomas, especialmente la pérdida de memoria. En estudios neuropatológicos en enfermos también se observa una reducción importante de la densidad de receptores NMDA, así como una inflamación cerebral moderada. Todavía se desconoce su prevalencia, aunque se sabe que es la encefalitis autoinmune más frecuente. Un estudio reciente por uno de nuestros colaboradores en Holanda sugiere una incidencia de 1,7 casos por millón de habitantes. Asimismo un estudio realizado por el “California Encephalitis Project”, que es un centro especializado en el diagnóstico y prevalencia de las encefalitis, demostró que la incidencia de la encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA era superior a cualquier tipo específico de encefalitis vírica. En la práctica clínica la alta especificidad de estos anticuerpos (dirigidos contra la subunidad GluN1 del receptor NMDA) se utiliza como test diagnóstico, actualmente disponible en muchos países.
- ¿Cuáles son, en general, las estrategias terapéuticas que plantea para estas enfermedades neuronales autoinmunes?
- En primer lugar, es importante descartar la presencia de un tumor. La búsqueda de un tumor depende del tipo de encefalitis, edad y sexo del paciente. Por ejemplo, en la encefalitis asociada a anticuerpos contra el receptor NMDA el 45% de mujeres jóvenes tienen un teratoma de ovario, sin embargo la presencia de un tumor es más infrecuente en varones y casi inexistente en niñas o niños de edad inferior a los 12 años. En el caso de la encefalitis asociada a anticuerpos contra el receptor GABA(B) el 50% de pacientes tienen un cáncer de pulmón de células pequeñas, y en otros tipos de encefalitis autoinmunes la frecuencia de un tumor puede variar desde 0 al 70% en función del tipo de anticuerpo. Asimismo, la inmunoterapia debe iniciarse tan pronto como sea posible, en ocasiones aunque no se tengan los resultados de los estudios de los anticuerpos. No existe un tratamiento estandarizado; en general se utilizan primero inmunoterapias de primera línea como corticoides, inmunoglobulinas endovenosas, o recambio plasmático. Si no hay respuesta, se utilizan el rituximab o ciclofosfamida. Esta estrategia ha evolucionado de manera que actualmente se tiende a incorporar el rituximab en las inmunoterapias de primera línea en muchas de las encefalitis autoinmunes.
- Ha colaborado con otros grupos del CIBERER en la caracterización de varias neuropatías autoinmunes y degeneraciones cerebelosas. ¿Podría explicarnos estas colaboraciones?
- Los proyectos de colaboración con otros grupos del CIBERER tienen una historia de bastantes años, incluso antes de que mi grupo viniera a España, y actualmente continúan reforzados. Como resultado de estas colaboraciones, hemos identificado con el Dr. Luis Bataller (de la U763 CIBERER que lidera el Dr. Juan Jesús Vílchez) múltiples sub-fenotipos de opsoclonus-mioclonus y esclarecido la variedad de procesos neurológicos asociados a anticuerpos anti-GAD65. Por otra parte, con la U762 CIBERER que lidera la Dra. Isabel Illa hemos participado en estudios de neuropatías autoinmunes asociadas a anticuerpos contra proteínas de la región paranodal.
- ¿Cuáles son sus objetivos con la incorporación al CIBERER?
- Tenemos 3 objetivos. En primer lugar continuar las colaboraciones que le acabo de indicar. En segundo lugar, extender algunos de nuestros estudios (por ejemplo, la identificación de nuevos síndromes y anticuerpos) a otros centros de España. Actualmente hay dos estudios en los que participan aproximadamente 40 centros Españoles con los objetivos 1) de facilitar el diagnóstico y estudiar los mecanismos de las encefalitis autoinmunes iniciadas por la encefalitis herpética, y 2) estudiar los autoanticuerpos asociados a procesos desmielinizantes infantiles. El plan es extender esta estrategia a otras encefalitis autoinmunes, síndromes o autoanticuerpos. En tercer lugar, durante los dos últimos años hemos iniciado estudios más básicos dirigidos a entender la función de algunos receptores o proteínas sinápticas no sólo en el contexto de las encefalitis autoinmunes sino también en el contexto de otras enfermedades o en condiciones de funcionamiento normal (por ejemplo, el papel de los receptores NMDA en la memoria a largo plazo y en la memoria de trabajo).
- Plantea que su investigación puede servir para entender la base molecular de la esquizofrenia. ¿Cómo?
- Actualmente la teoría más influyente sobre la causa de la esquizofrenia se centra en la hipofunción de los receptores de NMDA. La hipofunción de estos receptores, ya sea mediante estrategias genéticas o farmacológicas, se utiliza en modelos animales de psicosis. La encefalitis mediada por anticuerpos contra el receptor NMDA se asocia de manera muy característica a psicosis severa, que en ocasiones es muy difícil de diferenciar en las etapas iniciales de un episodio de psicosis en esquizofrenia. Nuestro modelo animal basado en el uso de los anticuerpos de los pacientes ofrece, por lo tanto, una estrategia próxima a una enfermedad humana para entender como la alteración de este receptor produce psicosis y cambios de conducta. Nuestros estudios no van dirigidos específicamente a entender las bases moleculares de esquizofrenia, sino al papel de los receptores NMDA en los mecanismos de memoria y conducta humanas. Sin embargo, puede ser que nuestros resultados corroboren o refuercen la teoría de hipofunción de los receptores NMDA en esquizofrenia.
- El último listado publicado por la agencia Thomson Reuters le clasifica entre los investigadores más citados del mundo en publicaciones científicas. ¿Qué supone este hito para el grupo de investigación que lidera y para usted mismo?
- Fue una noticia agradable e inesperada. Recibo muchos emails e inicialmente consideré que era spam. Luego lo confirmé en la página web de Thomson Reuters. Indica que nuestros trabajos son considerados interesantes por nuestros colegas. Son honores o premios que no buscas, que te llegan por sorpresa.
