El impacto social y económico de la lesión pulmonar aguda (LPA) y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) es enorme, tanto por la alta tasa de mortalidad asociada, alrededor del 50%, como por las importantes secuelas para estos pacientes, que a menudo exigen un prolongado tratamiento de rehabilitación. Esta alta mortalidad es comparable a la de otras enfermedades, como infarto de miocardio agudo, cáncer o septicemia. Sin embargo, se desconocen en gran medida los determinantes genéticos y los mecanismos relacionados con la LPA, así como terapias eficaces para su tratamiento. En este campo existe una urgente necesidad de lograr avances. Este es el principal cometido de la línea de investigación en LPA del CIBERES, que coordina José Ángel Lorente.
- La lesión pulmonar aguda (LPA) es un síndrome con una alta tasa de mortalidad asociada y que supone un gran coste para el sistema sanitario, ¿por qué se habla menos de ella que de otras enfermedades?
- Resulta paradójico que las enfermedades que sufren los pacientes más graves del hospital, aquellos que están ingresados en la UCI, son precisamente las más desconocidas por la sociedad. En efecto, la LPA y la sepsis, que es la principal causa de la LPA, son dos síndromes desconocidos en comparación con otras enfermedades como el cáncer o el infarto de miocardio. Este desconocimiento implica que la inversión en investigación en estas enfermedades sea muy pequeña y, por tanto, el descubrimiento de tratamientos eficaces está muy dificultado. Los enfermos que ingresan en la UCI, justamente los más graves, son aquellos para los cuales disponemos de menos tratamientos eficaces.
- ¿A qué se debe el menor desarrollo del conocimiento sobre la lesión pulmonar aguda en comparación con otras áreas de la medicina pulmonar?
- Las causas de ese preocupante fenómeno son complejas. Probablemente están en relación en parte con la extraordinaria complejidad de la enfermedad y sus mecanismos. La conciencia pública de la importancia de ese síndrome no se ha desarrollado. La sociedad entiende lo que es el cáncer, la infección, el infarto de miocardio… pero no se ha hecho llegar la información de que estos pacientes con cáncer, infección o infarto fallecen de LPA y de otras condiciones que obligan al ingreso de estos pacientes en la UCI si se quiere que sobrevivan. La falta de perspectiva económica inmediata es otra posible causa de la falta de desarrollo de la investigación en estas áreas.
- ¿Cuáles son los principales retos para la investigación en este campo?
- Los principales retos para la investigación es esta área son precisamente los que estamos abordando los investigadores en el presente proyecto desarrollado en el contexto del CIBER de Enfermedades Respiratorias.
A diferencia de otras enfermedades, no existen biomarcadores de LPA que permitan un diagnóstico precoz, una monitorización de la evolución de la enfermedad y de su respuesta al tratamiento y una estratificación del riesgo. El diagnóstico y pronóstico se realiza exclusivamente de acuerdo con parámetros fisiológicos, pero no existe ningún biomarcador molecular (o patrón metabolómico o genómico) que permita un diagnóstico precoz. Por otro lado, el diseño de nuevas dianas terapéuticas, planeadas desde el descubrimiento de biomarcadores, es nuclear en la investigación en LPA, puesto que actualmente no existe ningún tratamiento que se haya demostrado eficaz.
Puesto que la LPA consiste en la destrucción aguda del epitelio alveolar normal en el contexto de una inflamación pulmonar, otro de los retos es la mejor comprensión de los mecanismos de regeneración/reparación celular y tisular para encontrar posibles vías protectoras de la lesión y posibles intervenciones terapéuticas para restituir la integridad estructural y funcional de la membrana alveolo-capilar.
- ¿Qué ventajas aporta el contar con una estructura como el CIBERES para la investigación en LPA?
- Durante los años de funcionamiento de esta red de investigación se ha demostrado que el nivel de la investigación, su impacto y su calidad científica han cambiado el área de LPA radicalmente. En el pasado, grupos de gran reputación trabajaban de forma aislada o con colaboraciones poco densas establecidas de forma individual. En la actualidad, el trabajo en red ha cambiado de una forma absolutamente nuclear el nivel de la investigación. Gracias a la red, grupos de investigación de excelencia trabajan de forma conjunta, planean abordajes multidisciplinares para solucionar los problemas, comparten resultados, recursos y conocimiento, y desarrollan una investigación cuya complejidad sería impensable fuera de la red.
- ¿Qué objetivos abordarán con el actual programa de investigación?
- El presente proyecto planea abordar de forma multidisciplinar problemas esenciales en la investigación de la LPA, como la definición de factores genéticos de riesgo, el descubrimiento de biomarcadores, el diseño de terapias innovadoras basadas en la identificación de mecanismos de lesión vascular y epitelial, y el estudio de mecanismos de regeneración pulmonar, específicamente utilizando herramientas de terapia celular y medicina regenerativa.
- ¿Cuáles son los principales hitos logrados hasta el momento en el marco de esta línea de investigación del CIBERES?
-El trabajo en red y la colaboración de grupos de excelencia en el área de LPA ha permitido avances muy significativos en los años previos de colaboración y también en el contexto del proyecto actualmente vigente.
Uno de los hitos recientemente conseguidos ha sido la puesta a punto y validación de un novedoso bio-reactor para el estudio de los mecanismos de reparación/regeneración celular pulmonar. Para ello se ha caracterizado y mejorado el procedimiento de descelularización del tejido pulmonar y de caracterización de su matriz extracelular como plataforma de cultivo celular en un sustrato fisiológico. Asimismo, se ha diseñado y construido un “chip” que, utilizado como soporte de la matriz extracelular, permite que el cultivo celular que tiene lugar sobre este sustrato pueda ser sometido a estímulos fisiológicos como la deformación cíclica y las concentraciones de O2/CO2.
- ¿Cuáles son los principales desafíos en cuanto al diagnóstico?
- El principal problema para el diagnóstico de la LPA es la ausencia de un gold standard diagnóstico. La LPA se caracteriza fisiológicamente por el desarrollo de una respuesta inflamatoria aguda y aumento de la permeabilidad alveolocapilar con formación de edema por hiperpermeabilidad. Desde el punto de vista histológico, la LPA se caracteriza por la presencia de daño alveolar difuso (DAD). No existe actualmente –y este es uno de los principales retos del presente proyecto– un biomarcador de hiperpermeabilidad alveolocapilar, para identificar a aquellos enfermos con edema pulmonar por aumento de la permeabilidad alveolocapilar, diferenciándolos de enfermos que se presentan con insuficiencia respiratoria aguda de otras causas. Por otro lado, el correlato histológico no puede ser identificado, ya que la obtención de una muestra de tejido pulmonar no resulta posible en pacientes (dada su invasividad), y sólo en aquellos pacientes que fallecen puede ser analizados los cambios histológicos pulmonares. Por tanto –y así se abordará en el presente proyecto– es esencial el descubrimiento de biomarcadores de estos cambios (fisiológicos e histológicos), que permitan un diagnóstico precoz. Planteamos la hipótesis de que este descubrimiento cambiará por completo la forma en que la LPA es diagnosticada y tratada en la UCI, de la misma forma que el descubrimiento de la relación de la troponina con el miocardio cambió por completo la forma en que el infarto de miocardio es diagnosticado y tratado.
- ¿Cómo contribuyen las nuevas técnicas de imagen a la mejora del conocimiento sobre LPA?
- La LPA se acompaña de alteraciones del epitelio y de los vasos pulmonares. Las nuevas técnicas de imagen que se están desarrollando como parte de los objetivos del presente proyecto por investigadores del CIBER permiten una evaluación no invasiva de variables complejas tanto a nivel pulmonar como vascular. Además, estas técnicas de imagen permiten la única aproximación a una evaluación regional de la anatomía y función pulmonar. Asimismo, las técnicas de imagen ofrecen la medición de parámetros que no se pueden estimar de otra forma, como es el estado de aireación, de perfusión local o de intercambio gaseoso regional.
- ¿Trabajan ya con alguna posible diana terapéutica?
- Los avances en esta área por los investigadores del CIBER son rápidos y permitirán definir pronto nuevas dianas terapéuticas de la LPA. El descubrimiento de miRNAs asociados a la LPA en modelos in vivo, ex vivo, in vitro y en pacientes, ha permitido no sólo el desarrollo de algunas de estas moléculas como biomarcadores, sino también el plantear la hipótesis de que la interferencia de la acción de algunos de estos miRNAs puede atenuar la disfunción celular en el contexto de la LPA. Esta hipótesis está en la actualidad siendo probada. Por otro lado, estudios sobre optimización de la ventilación mecánica y de la función pulmonar están investigando la posibilidad de atenuar el impacto de la LPA sobre la circulación pulmonar. Investigaciones complementarias han permitido demostrar que la esfingomielinasa ácida es una importante vía de señalización asociada a la inflamación y a la disfunción vascular en la LPA asociada a endotoxemia. Finalmente, la caracterización del procedimiento de descelularización del tejido pulmonar y de su matriz extracelular permite su uso como plataforma de cultivo celular en un sustrato fisiológico para investigaciones in vitro sobre los mecanismos de regeneración y reparación tisular. En este contexto, el diseño de un “chip”, que puede ser utilizado como soporte de la matriz extracelular, permite el estudio de células cultivadas sobre este sustrato en diferentes condiciones fisiológicas.
- ¿Podrá contarse en el futuro con terapias eficaces para tratar la lesión pulmonar aguda?
- Sin ninguna duda habrá avances en el tratamiento de la LPA en la próxima década, y el presente proyecto está diseñado justamente para contribuir de forma importante a estos avances. El esfuerzo colaborativo entre los diferentes investigadores del CIBER está permitiendo nuevos descubrimientos que culminarán en la identificación de mecanismos relevantes de disfunción pulmonar en el contexto de la LPA y de los mecanismos de regeneración tisular. Los resultados de la ingeniería de tejidos y de la terapia celular en el ámbito específico de la medicina regenerativa para la LPA son prometedores. De hecho, ya están teniendo lugar primeros ensayos clínicos y se espera una aceleración en la obtención de resultados en los próximos años con el fin de conseguir herramientas terapéuticas mejoradas.
- ¿Cuáles son las principales líneas de trabajo que están desarrollando en materia de reparación tisular en pacientes con LPA?
- Las líneas de trabajo con ensayos ya a nivel clínico tienen lugar mediante el uso de terapia celular, sobre todo con células madre mesenquimales (de médula ósea o tejido adiposo). Es de esperar el muy próximo inicio de ensayos con células pluripotenciales inducidas del propio paciente.
- ¿Podrá reducirse la elevada tasa de mortalidad asociada a LPA? ¿Y las secuelas de este síndrome en los pacientes que sobreviven?
- El tema aludido en la pregunta es de extraordinaria relevancia. Gracias a los avances en la medicina intensiva, aun cuando no existen todavía tratamientos específicos, la mortalidad de los pacientes con LPA ha disminuido recientemente. Es de esperar que el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas disminuya la todavía muy elevada mortalidad de los pacientes con LPA. Por otro lado, la mayor supervivencia de estos pacientes ha desviado la atención al desarrollo de secuelas, ya presentes durante la fase aguda, que imponen importantes limitaciones para la recuperación funcional de estos pacientes y su reintegración a una vida normal. Particularmente, problemas relacionados con la función cerebral (capacidad cognitiva), y neuromuscular (polineuropatía, miopatía) están siendo activamente investigados por investigadores del CIBER, tanto en pacientes como en modelos animales.
