Un grupo de investigación del CIBERSAM coordinado por la doctora Mara Parellada, miembro del grupo del CIBERSAM que lidera el Dr. Celso Arango en el Hospital Gregorio Marañón de Madrid, y otro liderado por el Dr. Ángel Carracedo perteneciente al CIBERER, la Universidad de Santiago y a la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica, han participado en un estudio internacional de 37 instituciones que ha descubierto un gran número de genes relacionados con el autismo. Esta investigación ha sido liderada por el Dr. Joseph D. Buxbaum, del Hospital Mount Sinai de Nueva York.
En este trabajo, publicado en Nature, se estudió todo el ADN codificante del genoma (exoma) en más de 15,000 muestras de ADN de padres, niños afectos y individuos sanos no relacionados, con diferencia el estudio más grande jamás realizado en esta enfermedad y que ha permitido aumentar de forma extraordinaria la lista de genes relacionados con los trastornos del espectro autista (TEA).
Con una frecuencia de alrededor del 1% en la población, los trastornos del espectro autista comprenden un grupo heterogéneo de problemas que afectan a la interacciones sociales de las personas, incluyendo problemas de comunicación y de comportamiento con diversos niveles de severidad.
En los TEA se sabe que el componente genético es muy importante, con una concordancia en gemelos monocigotos y una heredabilidad muy elevada.
Aun no se conocen la mayoría de los genes que contribuyen al autismo pero este estudio ha permitido aumentar el número de los relacionados con seguridad a TEA a 33, de los que solo se conocían 9 hasta la fecha. También se identificaron 74 genes probables más. Cada uno de estos genes está mutado en más del 5% de los pacientes con autismo, lo que significa una relativamente importante contribución al riesgo de padecer el problema.
“El estudio realizado proporciona la fotografía teórica más completa de como números cambios genéticos se combinan afectando al cerebro de los niños con autismo. Más allá del autismo, pensamos que este trabajo da luz sobre las bases de lo que nos hace a los humanos seres sociales”, ha declarado Buxbaum.
Los investigadores secuenciaron el exoma y analizaron datos de 3871 casos de autismo, 2270 conjuntos de madres, padres y sus hijos afectados y muestras control adicionales, compilados por el Autism Sequencing Consortium (ASC).
Analizando esta cantidad ingente de información, los autores pudieron ver cambios heredados y muchos otros que suceden espontáneamente en los hijos y comprobaron que mientras diferencias genéticas raras y muy pequeñas en 103 genes confieren un riesgo relativamente grande de autismo, muchos otros cambios en otros genes añaden una cantidad menor de riesgo. Al fin la combinación de variaciones comunes en la población con otras variantes raras es la llave para entender el autismo.
Hallazgos sorprendentes
El estudio de Nature indica que hay tres rutas en las que mutaciones en genes confieren riesgo de autismo. La sorpresa es “que una de esas rutas es la que controla el remodelado de la cromatina”, explica Carracedo.
En el proceso de organización del material genético dentro del núcleo de las células, el ADN forma un complejo con unas proteínas llamadas histonas lo que acaba formando la cromatina.
Un grupo nuevo de genes ligado al autismo codifica para una proteína que regula las histonas, que uniendo o eliminando grupos metilo influencia cuando genes específicos se activan o no, y el estudio apoya la teoría de que estos genes pueden estar alterados en el autismo, lo que hace que las células del cerebro no maduren, se dividan o emigren con normalidad.
Otra de las rutas ligadas al autismo en el estudio son los genes que gobiernan las sinapsis, los espacios entre células nerviosas y un tercer grupo de genes de riesgo regulan las etapas básicas que transforman los genes en proteínas. Para que una proteína pueda ser construida a partir del código genético del ADN, este código tiene que ser trasladado a una molécula relacionada (transcripción) y sufrir un proceso de corte y empalme, y mutaciones en genes que gobiernan estos procesos.
Las alteraciones en los genes que causan una enfermedad pueden ser heredadas o aparecer por primera vez en los hijos (mutaciones de novo), también pueden originar una pérdida de función de la proteína que codifican o producir cambios más pequeños (un cambio de aminoácido). Los estudios anteriores de autismo se centraron solo en mutaciones de novo que originan pérdida de función, pero aquí se analizaron todas gracias a un gran esfuerzo de análisis bioinformático y se pudo ver que las mutaciones más sutiles contribuyen de forma muy importante al autismo.
Este estudio permitió comparar la tasa de diferentes tasas de mutaciones entre niños y niñas con TEA. La genética femenina protege de alguna manera a las mujeres para padecer TEA, lo que permitió a los autores estimar el riesgo asociado con las diferentes clases de mutaciones. Usando este método los autores encontraron mutaciones que incrementan más de 20 veces el riesgo de autismo.
Finalmente el estudio tiene consecuencias muy importantes para el diagnóstico genético del TEA y el consejo genético. Mientras ya algo más del 20% de los pacientes con autismo se puede encontrar mediante microarrays de ADN alteraciones microestructurales que lo explican, con el análisis de los genes descubiertos o de todo el exoma mediante secuenciación de nueva generación se podrán diagnosticar muchos más y realizar un asesoramiento genético a los padres.
