Investigadores del grupo NeurObesidad del CIBEROBN han descubierto un novedoso mecanismo molecular que demuestra cómo el aumento de una proteína en el hipotálamo consigue que ratas obesas adelgacen sin dejar de comer, al tiempo que mejoran su estatus metabólico disminuyendo además la diabetes tipo 2 asociada.
La investigadora Cristina Contreras Jiménez está a la cabeza de este trabajo que parte de la idea de que uno de los mecanismos que subyace a la epidemia de la obesidad es un mal funcionamiento del tejido adiposo pardo. Como explica, en el cuerpo es posible identificar grasa blanca y parda: la primera acumula tejido adiposo como si se tratase de depósitos de energía, mientras que la parda actúa como una estufa, quemando la propia grasa para producir calor y mantener la temperatura corporal. ¿Qué sucede en un organismo obeso? Básicamente disminuye el gasto calórico –la capacidad de quemar grasa- al tiempo que se incrementa la masa corporal. Por lo tanto, predominaría la grasa blanca frente a la parda.
El nuevo hallazgo que presenta Cristina Contreras en la revista Diabetes, demuestra que aumentando la presencia de chaperona GRP78, proteína también conocida como BiP, en el hipotálamo de ratas obesas se consigue transformar la grasa branca en parda, un fenómeno conocido como browning y que produce la disminución de peso de estos animales. Como explica la doctora Contreras la “inactivación del tejido adiposo pardo durante la obesidad dificulta la ‘quema’ de grasas y la disipación de calor, por lo que al conseguir cambiar la grasa mala (la blanca) por la ‘buena’, estaremos en disposición de revertir la obesidad”.
Tanto en estados de obesidad como de diabetes se produce una alteración en el procesado de las proteínas, que se acumularían mal plegadas –un fenómeno que se conoce como estrés del retículo endoplásmico-. En animales obesos y diabéticos esto sucede en el hipotálamo –zona del cerebro que regula el estado energético de todo organismo-, y tiene como consecuencia la desactivación de la grasa parda. En el estudio realizado en los laboratorios de la USC “disminuimos el estrés del retículo endoplásmico en el hipotálamo de ratas obesas, observando que no sólo se reactiva el tejido adiposo pardo sino que además la grasa mala se convierte en buen, pasando de acumular grasa a quemarla para producir calor”, explica Cristina Contreras Jiménez.
Estudios previos del mismo grupo, liderado por el investigador Miguel López (perteneciente al CIBEROBN al grupo coordinado por Carlos Dieguez) con financiación del programa Starting Grant, ya habían demostrado que las ceramidas inducen estrés del retículo endoplásmico.
Cristina Contreras subraya lo interesante del mecanismo que los investigadores han logrado revertir con la manipulación genética de una proteína que se encarga de re-plegar las proteínas mal plegadas. El resultado fue que “los animales obesos consiguieron adelgazar sin comer menos, además de corregir su diabetes, únicamente mediante la reactivación de la grasa parda y, lo que es completamente novedoso, la conversión de los reservorios de energía –grasa branca- en estufas que “queman” más grasa para producir calor.
La implicación inmediata de estos nuevos hallazgos “permitirá identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico, que actualmente están alcanzando proporciones pandémicas en las sociedades occidentalizadas”, adelanta la doctora Contreras. La propia investigadora reafirma la necesidad de seguir profundizando en estos primeros resultados, “a pesar de que se conoce que el hipotálamo juega un papel importante regulando el metabolismo energético, los mecanismos moleculares implicados están comenzando a ser dilucidados, no obstante aún queda mucho por descubrir. La ciencia se escribe muy despacio”.
El nuevo mecanismo descrito por el equipo ubicado en el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas de la USC (CiMUS) comparte similitudes con los mecanismos de acción de otras hormonas como las tiroideas, los estrógenos y el BMP8B, descritos también por el grupo compostelano, o incluso con la nicotina, la uroguanilina e o liraglutide.
Esta investigación está financiada por el programa Starting Grant del European Research Council. Precisamente la hipótesis central de este proyecto era demostrar que la obesidad podía promover estrés del retículo endoplásmico y altera la masa corporal y el tejido adiposo pardo, hipótesis que queda demostrada con este trabajo. El proyecto ha contado también con financiación de la Consellaría de Cultura, Educación e Ordenación Universitaria de la Xunta de Galicia y del Instituto de Salud Carlos III.
La revista Diabetes acaba de publicar el trabajo con el título ‘Reduction of Hypothalamic ER Stress Activates Browning of White Fat and Ameliorates Obesity’ y tiene como primeros firmantes a la doctora Cristina Contreras e al estudiante de doctorado Ismael González.
