Investigadores del CIBERONC en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, el Hospital Clínico Universitario de Albacete y el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han descrito un nuevo mecanismo de resistencia al fármaco trastuzumab-emtansina (T-DM1) en cáncer de mama. El estudio, fruto de la colaboración entre los grupos de investigación liderados por los doctores Atanasio Pandiella, Alberto Ocaña y Joaquín Arribas, acaba de publicarse en la revista Cancer Research.
El T-DM1 es un fármaco del tipo Conjugados Anticuerpo-Fármaco (ADC, por sus siglas en inglés “Antibody-Drug Conjugate”) que se usa para tratar tumores HER2 positivos. Estos tumores representan aproximadamente un 20% de todos los tumores mamarios, que responden bien a terapias anti-HER2, basadas en trastuzumab o en inhibidores de la actividad quinasa de HER2. Sin embargo, en ocasiones estas terapias fallan o las pacientes dejan de responder. Debido a esto, se desarrolló T-DM1, un derivado de trastuzumab al cual se encuentran unidas moléculas del potente agente antimicrotubular DM1. El T-DM1 se utiliza para el tratamiento de pacientes refractarias a los tratamientos anti-HER2 más convencionales.
Evitar el desarrollo de resistencias
A pesar de que T-DM1 muestra eficacia, con el tiempo se desarrollan resistencias a T-DM1. El objetivo de este estudio se centró en descubrir el origen de tales resistencias para luchar contra ellas.
En el trabajo, los investigadores del CIBERONC describen uno de los mecanismos de escape que pueden presentar las células tumorales de mama HER2+ para evitar la acción de T-DM1. Tal mecanismo se basa en un déficit de la función proteolítica de los lisosomas. De hecho, la acción antitumoral de T-DM1 requiere su internalización y degradación dentro de los lisosomas, gracias a la actividad de proteinasas ácidas presentes en esas organelas.
Los autores de la investigación aislaron células resistentes a T-DM1 para estudiarlas, y observaron que sus lisosomas presentan un pH más alcalino de lo habitual, lo cual dificulta la función de las proteasas lisosomales. “Este hallazgo abre las puertas al potencial uso de acidificadores lisosomales para mejorar la eficacia de T-DM1”, explica Atanasio Pandiella, co-coordinador del Programa de Investigación en Cáncer de Mama del CIBERONC.
La publicación también describe la existencia de otros mecanismos independientes de la alteración del pH lisosomal. Actualmente se están llevando a cabo estudios para caracterizar esos mecanismos.
“En conjunto, estos estudios de resistencia a T-DM1 podrían facilitar la optimización del uso de ese fármaco en pacientes con cáncer de mama HER2+. Es más, el trabajo publicado puede ofrecer pistas acerca de los mecanismos generales de resistencia a ADCs, más allá de T-DM1”, explica el investigador. De hecho, se postula que otros ADCs que utilicen la misma vía de internalización y degradación de T-DM1 podrían perder eficacia si las células diana carecen de una función proteolítica lisosomal adecuada.
Ríos-Luci C, García-Alonso S, Díaz-Rodríguez E, Nadal-Serrano M, Arribas J, Ocaña A, Pandiella A.
Cancer Res. 2017 Sep 1;77(17):4639-4651. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3127. Epub 2017 Jul 7.
