Un equipo del CIBER-BBN en la Universidad de Zaragoza ha desarrollado lanzaderas inteligentes para trasladar nanopartículas hasta el interior de las células tumorales y destruirlas mediante calor y sin fármacos, siguiendo la estrategia “caballo de Troya”, tal como publica hoy la prestigiosa revista Journal of Extracellular Vesicles, la de mayor índice de impacto en el campo de los exosomas.
El artículo recoge el trabajo liderado por Pilar Martín-Duque y Jesús Santamaría, de la Universidad de Zaragoza y del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón) y del área de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina del CIBER (CIBER-BBN). Santamaría pertenece además al Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón (INMA, centro mixto CSIC-UNIZAR).
En el estudio participan también los investigadores de la Universidad de Zaragoza María Sancho, Víctor Sebastián y Miguel Encinas, también adscritos al INMA y al CIBER-BBN, junto con Lluis Luján y Estela Pérez, vinculados al Instituto Agroalimentario de Aragón, (IA2, centro mixto UNIZAR-CITA).
Los autores han utilizado vesículas celulares (exosomas) como caballos de Troya para llevar nanopartículas huecas de oro hasta el interior de tumores en modelos animales. “Hemos conseguido reducir o eliminar los tumores en ratones sin fármacos, solamente con el calor generado al irradiarse con un láser. Es decir, inyectamos los exosomas con las nanopartículas en la cola del ratón y ellos solos "buscan" al tumor, no solo en modelos convencionales sino en multinodulares, similares a procesos de metástasis”, señalan los autores del trabajo.
Los resultados obtenidos con este trabajo representan un segundo avance muy importante en la trayectoria de la investigación que vienen desarrollando desde hace tiempo. Así, en el 2019, estos científicos ya utilizaron exosomas como caballos de Troya para llevar catalizadores de Paladio (Pd) hasta el interior de las células cancerosas y fabricar “in situ” el fármaco quimioterápico, pero la demostración se hizo solo con células. En este trabajo se da un paso más, en modelos in vivo.
Jesús Santamaria,. Pilar Martin y Victor Sebastián
Una de las vertientes más interesantes de la nanotecnología son las nanopartículas para tratamientos en oncología. Las hay de todos tipos: tóxicas en sí mismas, capaces de albergar compuestos quimioterápicos, capaces de calentarse o de emitir radiación electromagnética… Sin embargo, todas estas estructuras se encontraban con el mismo problema: resultaba muy difícil hacer que llegasen selectivamente al tumor y producir la muerte celular solo en su interior.
Hasta ahora las principales estrategias para llevar las partículas hasta los tumores eran de dos tipos, las basadas en el efecto EPR (que aprovecha los defectos en la vascularización tumoral para introducir nanopartículas) y las llamadas de direccionamiento activo, que decoran las partículas con una amplia variedad de biomoléculas, especialmente anticuerpos, como agentes de reconocimiento tumoral. A pesar de esos esfuerzos, estudios recientes han puesto de manifiesto que sólo una pequeña fracción de las nanopartículas (generalmente menos del 1%) alcanzaba los tumores.
El trabajo presentado hoy marca una diferencia importante en este aspecto: los autores han utilizado vesículas celulares (exosomas) como caballos de Troya para llevar nanopartículas de oro hasta el interior de tumores en modelos animales. “Hemos utilizado el proceso de biogénesis natural de los exosomas para obtener vesículas cargadas con las nanopartículas de oro, y estas vesículas han demostrado su capacidad de mejorar fuertemente el acceso a los tumores con respecto al efecto EPR, y no solo en un modelo “xenograft”, sino en un modelo multinodular, que simula un crecimiento metastático invadiendo bazo y páncreas”, señala la profesora titular de la Facultad de Medicina, Pilar Martín-Duque.
“Estoy convencido de que las vesículas extracelulares y, particularmente los exosomas, tienen la clave para dejar atrás algunas limitaciones de la Nanomedicina”, afirma Jesús Santamaría, catedrático de Ingeniería Química la Universidad de Zaragoza, que cuenta con dos Advanced Grant del ERC. Y añade: “Aunque queda aún mucho camino para conseguir una entrega realmente selectiva, la combinación de direccionamiento activo que proporcionan los exosomas y la activación remota de las partículas de hipertermia abre posibilidades extraordinarias”.
Este trabajo ha empleado nanopartículas huecas de oro, ya desarrolladas por el grupo en investigaciones anteriores, que pertenecen a lo que se conoce como “nanopartículas plasmónicas” y que tienen la capacidad de calentarse al recibir radiación del infrarrojo cercano, la de mayor penetración en el organismo. Es, por tanto, un tratamiento sin fármacos, que utiliza el calor generado por las partículas para producir muerte celular a su alrededor. Pero “estas partículas no sirven de nada si no se consigue llevarlas hasta el tumor, y aquí es donde intervienen los exosomas, la pieza fundamental en esta estrategia de Caballo de Troya”, destaca Pilar Martín-Duque.
El sistema es en principio muy seguro porque las partículas de hipertermia solo se activan cuando se iluminan con el láser (es decir, aunque haya partículas en tejidos sanos fuera del tumor solo se activarían aquellas en el haz del láser). Sin embargo, resulta crítico obtener una masa suficiente de nanopartículas para tener el efecto deseado. Por eso es necesario aumentar la cantidad de partículas que alcanzan el tumor. Según Santamaría, “la entrega mediante exosomas todavía tiene que perfeccionarse, pero a pesar de todo en este trabajo hemos demostrado que llegan al tumor el doble (y en algunos casos el triple) de partículas que cuando se suministra la misma cantidad utilizando el efecto EPR”.
Este trabajo puede considerarse como un primer paso hacia el vector terapéutico ideal: por un lado, se utiliza el tropismo selectivo de los exosomas, que son capaces de reconocer otras membranas celulares (como las de las células de la misma estirpe, o las células tumorales, en el caso de los exosomas de células madre mesenquimales). Por otro, una carga altamente biocompatible (partículas de oro huecas) que, sin embargo, se vuelven letales al ser iluminadas con luz de la longitud de onda apropiada. En el laboratorio de los autores se investiga el uso de estrategias de caballo de Troya para hacer llegar hasta el tumor partículas terapéuticas (partículas metálicas capaces de calentar el entorno mediante hipertermia, o catalizadores que generan moléculas tóxicas una vez que llegan al tumor).
Artículo de referencia:
Transfer of photothermal nanoparticles using stem cell derived small extracellular vesicles for in vivo treatment of primary and multinodular tumors. María Sancho-Albero, Miguel Encinas-Giménez, Víctor Sebastián, Estela Pérez, Lluis Luján, Jesús Santamaría, Pilar Martín-Duque Journal of Extracellular Vesicles 2022 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12193
