El grupo del CIBER-BBN en la Universidad de Zaragoza, que lidera Pablo Laguna, se centra en la búsqueda de índices no invasivos para predecir el riesgo de arritmias, el modelado y simulación de la electrofisiología cardiaca, la evaluación y cuantificación de la actividad del sistema nervioso autónomo y el procesado y caracterización de señales biomédicas en patologías respiratorias. En este último campo, el diagnóstico ambulatorio de pacientes con trastornos respiratorios del sueño es un gran reto.
-Usted ha sido director científico del CIBER-BBN, ¿cómo valora la relevancia del CIBER-BBN y su aportación a la investigación en los campos de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina?
-La relevancia del CIBER-BBN ha sido y está siendo alta y en varios aspectos. El primer aspecto que resaltaría es la multidisciplinariedad y complementariedad entre los grupos componentes del CIBER-BBN. El trabajar en un centro común ha permitido abordar proyectos mucho más ambiciosos con la participación de grupos de excelencia en aspectos complementarios. Citar como ejemplos proyectos de nanomedicina donde concurren expertos en materiales, formulación de los compuestos, validación clínica, etc… que difícilmente se encuentra en un único grupo de investigación. Lo mismo puede decirse de proyectos de medicina regenerativa, donde los expertos en el material de los andamiajes se juntan con los expertos en el manejo de las células madre y los clínicos. Otro aspecto en el que el CIBER está siendo relevante es en la transferencia de los resultados hacia la industria, ya que tener en un único centro soluciones más globales, como los ejemplos antes mencionados, hace más atractivo a la industria el emprender acciones de trasferencia, como se ha concretado en varios desarrollos durante los últimos años. Finalmente, me gustaría resaltar otra dimensión de relevancia, como es el hecho de compartir y hacer un mejor uso de infraestructuras, evitando redundancias, y poniéndolas al servicio de la comunidad. En nuestro caso, estos servicios de investigación tienen un alcance mucho más amplio que el propio CIBER, pues a través de la ICTS NANBIOSIS estos servicios están disponibles para toda la comunidad científica.
-¿Qué ventajas está aportando el contar con una estructura como el CIBER-BBN a la investigación en el área de Bioingeniería?
-Las ventajas aparecen de nuevo en esos mismos aspectos en los que se ha mostrado relevante y que ya he comentado. El contar con un mecanismo de interacción incentivada, dentro de un mismo centro, hace que se hayan abordado y se estén abordando retos y proyectos con mucho mayor calado, tanto en la excelencia de la investigación, como en sus posibilidades de traslación a la clínica y a la industria, que son los tres objetivos principales del centro.
-Su grupo centra su trabajo en la interpretación de señales biomédicas y la simulación computacional, ¿cuáles son las principales líneas de investigación que desarrollan?
-Las líneas de trabajo que abordamos se pueden condensar, en primer lugar, en la obtención de marcadores no invasivos basados en el ECG para caracterización de patologías e identificación de riesgo arrítmico. El objetivo principal es la búsqueda de índices no invasivos para predecir de forma personalizada el riesgo de sufrir arritmias malignas, y mejorar la eficiencia en la toma de decisiones, como por ejemplo, la implantación de desfibriladores.
En segundo lugar, el procesado de señales de electrogramas intracardiacos (EGM) para mejorar la planificación tanto de intervenciones cardiacas como de terapia. El objetivo principal es el guiado de procedimientos de ablación (de la fibrilación auricular, del foco arrítmico ventricular, o de canales de conducción lenta en los ventrículos) basado en la información obtenida del EGM durante la intervención, de forma que la ablación se realice con éxito con el menor daño posible del tejido cardiaco.
En tercer lugar, el modelado y simulación de la electrofisiología cardiaca. Las bases electrofisiológicas de las arritmias auriculares y ventriculares son todavía poco conocidas y se plantea una mejora del conocimiento de las mismas a través del modelado computacional multiescala, lo que puede permitir el diseño de fármacos específicos dirigidos a los canales iónicos correspondientes, y mejorar la extracción de la información subyacente en señales ECG y EGM a partir de biomarcadores específicos.
Además, nos dedicamos a la caracterización a nivel celular, de tejido y de órgano de los factores que intervienen en el envejecimiento de las células cardiacas, para poder incluirlos en los modelos electrofisiológicos relatados en tercer lugar y guiar mejor la obtención de los biomarcadores a partir de señales en la primera y segunda línea de trabajo. Estos estudios se realizan en humanos así como en modelos longitudinales basados en células madre, utilizando para ello técnicas de envejecimiento prematuro.
En quinto lugar, destacaría la línea de trabajo de evaluación y cuantificación no invasiva de la actividad del sistema nervioso autónomo (SNA). El SNA tiene un papel regulador muy importante tanto en situaciones fisiológicas (ejercicio, estrés, emociones…) como patológicas (enfermedades cardiovasculares, desórdenes mentales, apnea obstructiva del sueño…). La variabilidad presente en señales como el ritmo cardiaco (HRV), la presión sanguínea (BPV) o la fotopletismografía (PPG) está influenciada por la actividad del SNA, por lo que la precisa cuantificación de las señales y de las interacciones entre ellas permite una evaluación no invasiva del estado del SNA.
En sexto y último lugar, está el procesado y caracterización de señales biomédicas en patologías respiratorias. La estimación de la señal respiratoria de forma no invasiva y con dispositivos de bajo coste a partir del ECG o la señal PPG (registrada con equipos clínicos, dispositivos móviles o señales de video) es de interés en múltiples aplicaciones clínicas. En particular, el diagnóstico ambulatorio de pacientes con trastornos respiratorios del sueño es un gran reto. Se aborda la caracterización de los cambios de estas señales en función de los patrones de la respiración, su profundidad, su frecuencia, la aparición de apneas obstructivas o centrales y su relación con el sistema cardiovascular a partir de estas señales. También se está trabajando en la caracterización de pacientes asmáticos mediante el análisis del ANS, y fundamentalmente de su rama parasimpática.
-La bioingeniería aplicada al área cardiovascular es uno de sus principales campos de trabajo, ¿cuáles son los principales avances que se están logrando en este campo?
-La tecnología en casi cualquier patología, y en particular en las cardiacas, tiene un gran impacto. Hoy tenemos dispositivos implantables “inteligentes”, como marcapasos que regulan el ritmo en función del propio comportamiento del corazón y de las necesidades del sujeto, desfibriladores que solo producen descargas cuando una arritmia así lo requiere, y dispositivos capaces de sincronizar la activación de los dos ventrículos evitando así la degradación de la insuficiencia cardiaca hacia el fallo de bomba. En el escenario de las intervenciones electrofisiológicas, de ablación por radiofrecuencia, es fundamental el uso de las tecnologías de la información para guiar estas intervenciones y generar el menor daño con el máximo beneficio al corregir los focos arrítmicos o fibrilatorios. En el aspecto de la monitorización ambulatoria nos encontramos con Holters (registros de ECG ambulatorios) capaces de almacenar información durante más tiempo, de forma más inteligente, capaces de generar alarmas en tiempo real para un seguimiento ambulatorio. Las técnicas de simulación están permitiendo generar mejor conocimiento de los procesos electrofisiológicos y su expresión en las señales que podemos medir, así como evaluar “in silico” buena parte de las posibles cardiotoxicidades en el desarrollo de fármacos, acortando el proceso de evaluación, y reduciendo la necesidad de experimentación animal.
-Uno de los objetivos que se plantean es la búsqueda de marcadores no invasivos basados en el electrocardiograma para predecir de forma personalizada el riesgo de sufrir arritmias…
-Uno de los mayores problemas con la prevención de los eventos de muerte súbita por arritmias ventriculares es que somos muy poco específicos a la hora de identificar aquellos sujetos que realmente se benefician de la implantación de un desfibrilador. Solo en un caso de cada 16 implantados se sabe que tendrá un impacto beneficioso en el paciente. Por tanto hay 15 sujetos a los que eventualmente les puede ocasionar disconfort por falsas descargas y donde la terapia (y su coste material) no reporta ningún beneficio. La identificación de estas 15 personas, sin perder la que realmente se beneficia de ello (mejorar la especificidad manteniendo la sensibilidad) es lo que perseguimos a base de exprimir lo máximo posible las señales cardiacas, buscando marcadores en los cambios dinámicos de las señales y siempre guiados por el conocimiento electrofisiológico derivado de estudios a nivel celular de tejido, órgano y de los resultados que ofrece la simulación.
-También se centran en el procesado de electrogramas intracardiacos para mejorar la planificación de intervenciones cardiacas, ¿qué mejoras aportan a la práctica clínica los avances en esta línea?
-En esta línea la mejora viene por dos vías. Por un lado la reducción del tiempo de intervención, reduciendo los tiempos dedicados a la anotación manual, en quirófano, para la generación de mapas de activación cardiaca en el ventrículo de una forma mucho más eficiente y robusta. La otra vía de avance viene por la posibilidad de usar el tratamiento de la información, para identificar características del sustrato ventricular. Un ejemplo es la determinación de canales de reentrada arrítmica en el interior de cicatrices provocadas por infartos previos, y que requieren de su ablación por radiofrecuencia para eliminar así el sustrato arrítmico. Estos canales son muy difíciles de identificar con técnicas manuales, y el tratamiento de la información permite mejorar mucho esta tarea.
-El modelado y simulación de la electrofisiología cardiaca es otro de sus campos de trabajo, ¿qué avances médicos permite y qué aportaciones está haciendo su grupo en esta línea?
-Los avances médicos son inmensos, ya que se trata de conocer los fundamentos del funcionamiento cardiaco, y por tanto permite dirigir el tratamiento de la patología atendiendo a la causa/efecto en lugar de a la prueba/error o puramente fenomenológica cuando se carece de esta información. Los resultados generalmente son mucho mejores en el primer caso. Nuestras aportaciones más significativas están en la identificación, primero, de que la memoria del intervalo QT (repolarización) frente a cambios de ritmo, es mejor marcador de riesgo de muerte súbita que el intervalo en sí mismo, y segundo, en su formulación electrofisiológica, basada en disfunciones de determinados canales iónicos, ahora sí mejor definidos para desarrollar fármacos cuya diana sean estos canales.
-Una de las investigadoras de su grupo, Esther Pueyo, ha recibido una Starting Grant del programa Horizonte 2020 para el desarrollo del proyecto Modelage, ¿en qué consiste este trabajo y cómo avanza?
-La Starting Grant de Esther Pueyo está centrada en las líneas tercera y cuarta antes descritas como actividad del grupo. Se trata de entender por qué el envejecimiento per se del músculo cardiaco le hace más susceptible a sufrir arritmias, independientemente de otros accidentes como infartos, procesos isquémicos, etc… que son ya conocidos como elementos de riesgo. Varios son los cambios que el envejecimiento genera en las células, pero no es conocido cuáles de ellos son los responsables de este incremento del riesgo arrítmico y por tanto se hace difícil definir desarrollar tareas de prevención, predicción y terapia. Se estudiará tanto la inervación simpática y su evolución con la edad, como la interconexión celular, como los cambios en las concentraciones iónicas o de distribuciones de canales, y su impacto mediante simulación en el mencionado riesgo derivado de ellos.
-Otra línea en la que trabajan se centra en la evaluación no invasiva de la actividad del sistema nervioso autónomo, ¿cómo avanza su trabajo en este campo?
-El sistema nervioso autónomo tiene un gran impacto en nuestro desempeño diario, tanto en las funciones que se desarrollan de forma autónoma, (respiración, latir del corazón, digestión, etc…) como en los estados psico-emocionales ampliamente influenciados por este sistema. Dado que el rimo cardiaco tiene una variabilidad natural (cuando decimos que nuestro ritmo cardiaco es de 70 latidos por minuto no todos los latidos tiene ese ritmo, sino que es el promedio del ritmo individual, que varía en cada latido: 68, 71, 66, 74…) controlada por el sistema nervioso autónomo. La cuantificación de esta variabilidad del ritmo, permite una medida indirecta del funcionamiento del sistema autónomo, y sus dos ramas, simpática y vagal. Con estas técnicas estamos viendo cómo se puede ayudar a identificar de forma objetiva (y por tanto a diagnosticar mejor) estados de estrés en distintos escenarios, y también viendo cómo esto puede ser también un marcador temprano de algunas demencias u otras patologías neurodegenerativas.
-Además, otra línea en la que trabajan se centra en el procesado y caracterización de señales biomédicas en patologías respiratorias, ¿cuál es el principal objetivo y aplicación de su investigación en este campo?
-Las patologías respiratorias con las que trabajamos son el asma y la apnea obstructiva del sueño. En esta desarrollamos sistemas para detectarla de forma no invasiva mediante análisis de la PPG, lo que facilitaría un escrutinio masivo, y evitaría las listas de espera para pruebas en el hospital. Además, en conexión con la pregunta anterior, las apneas crónicas tienen un impacto en el sistema nervioso autónomo, y nos planteamos ser capaces de medirlo a través de la variabilidad del ritmo cardiaco. En cuanto al asma, una situación con impacto relevante en el sistema nervioso autónomo, se trata de nuevo de cuantificar este impacto, y usarlo como marcador de severidad y para establecer acciones y guiado de acciones terapéuticas.
-También participan en un proyecto europeo IMI sobre monitorización de determinadas variables como predictores de uso en prevención de enfermedades mentales, ¿podría detallarme más sobre su trabajo en esta línea?
-Se trata de nuevo de medir en una cohorte de pacientes, cómo las medidas indirectas del estado del sistema nervioso autónomo, permiten hacer un seguimiento de la severidad/agravamiento de estas enfermedades, depresión, esclerosis múltiple y epilepsia, y prevenir las posibles recaídas.
-Su grupo ha participado en el proyecto ITECH, que pretende trazar un mapa de ruta para la investigación y la innovación en tecnologías de salud, ¿qué papel han jugado en este proyecto?
-Es un hecho indiscutido, que los muchos de los esfuerzos que se hacen para avanzar en la investigación en general y en tecnología para la salud en particular, la mayoría de las veces no llegan a plasmarse en realidades tangibles a disposición de la sociedad. Muchas, y de muy variados orígenes, son las razones para que esto ocurra. Este proyecto tenía por objetivo identificar de forma sistemática en el contexto europeo cuales eran las razones más relevantes, y poner este análisis a disposición de los responsables de programas de investigación en el marco europeo. Aquellos interesados en una lectura detallada, pueden consultar http://www.itech-project.eu/wp-content/uploads/2016/10/Final-Report-for-dissemination.pdf
-¿Qué posibilidades de colaboración abre la puesta en marcha de nuevas áreas del CIBER centradas en Fragilidad y Envejecimiento y Enfermedades Cardiovasculares?
-En ambos casos, pero con mayor incidencia en las enfermedades cardiovasculares, tenemos la esperanza de poder fortalecer los lazos ya existentes y generar nuevos, que permitan avanzar más y más rápido hacia la trasferencia de los resultados de investigación a los usuarios finales. La llegada al CIBER de 40 nuevos grup
